產檢新技術

去年，楊柳的丈夫買了一本《染色體、基因與疾病》的生物學專業(yè)書籍，578頁的書上他標注了多處。

“書上說基因檢測需要大量的樣本來做數據分析，盡可能接近完整的基因圖譜，我倒要看看這個無創(chuàng)基因技術到底是怎么做到的？”他迫切尋找答案。

2008年，香港中文大學的盧煜明教授從某個孕婦血液中游離的胎兒基因樣本中發(fā)現第21號染色體多出一條，檢測出胎兒患有21-三體綜合征。他將這個檢測技術申請技術專利，并將其稱為無創(chuàng)基因檢測。

華大基因獲邀參與了技術的早期研發(fā)。該公司“無創(chuàng)基因檢測”項目的負責人趙立見接受新京報記者采訪稱，當時21三體的檢出率僅為98%。

在這項技術發(fā)明之前，傳統(tǒng)的檢查唐氏綜合征的手段是唐氏篩查和羊水穿刺，同時配合產前超聲波等其他手段。

無創(chuàng)基因檢測技術發(fā)明后的兩年，華大基因在深圳和珠海的三家醫(yī)院抽取了3177例孕婦的血樣，通過對母親血漿中胎兒游離的基因排序，分析、推斷胎兒的基因組信息，檢測出了胎兒的21三體、18三體和13三體(唐氏綜合征、愛德華氏綜合征、帕陶氏綜合征)三種染色體數目異常，經過羊水穿刺驗證，三項檢出率平均值高于99%，誤診率0.2%。

“這就驗證了無創(chuàng)基因技術的臨床適用性。它的進步在于，相比起傳統(tǒng)唐氏篩查65%-70%的準確率，無創(chuàng)基因的精準度更高。且是非侵入性的產檢方式，”趙立見總結。

羊水穿刺可以通過對羊水中胎兒完整的基因序列進行核型分析，查出所有染色體異常情況，準確率幾乎是百分之百。唯一不足的是檢查的流產和感染率為0.5%-1%。

但無創(chuàng)的缺陷也顯而易見。趙立見分析了湖南媽媽的案例，胎兒13號染色體部分缺失屬于染色體質量的問題，但同樣會導致孩子智力低下，器官發(fā)育不良，畸形等。“目前的技術手段還很難檢測到這些萬分之幾概率的出生缺陷。”

如果用拼圖來比喻無創(chuàng)基因技術的原理，“拼圖的方片多了少了很容易發(fā)現，所以染色體數目異常的檢出率高，拼圖的短板在于紙片貼合處的縫隙難以填補，這些縫隙便像是胎兒全基因圖譜上缺失的染色體結構異常片段，你很難猜對缺失的顏色是什么，所以檢測率不高。”趙立見說。而楊柳的女兒璐璐屬于那1%的漏診。

“基于無創(chuàng)基因的局限性和近1%的漏檢率，將它定義為篩查手段，非診斷結果。”趙立見解釋，若無創(chuàng)基因檢測結果為低風險，說明胎兒患篩查目標疾病風險很低，不排除其他異常可能性，醫(yī)生需要根據產婦個體的情況和超聲等其他產前檢查提出有針對性的診斷建議。

自無創(chuàng)基因技術問世以來，全國已經有十幾家生物科技公司投入到無創(chuàng)基因檢測的項目中，分割產前診斷的市場。僅華大基因一家，從2010年至今，共收集到全國248萬例樣本，檢測出16230多例唐氏綜合征胎兒，漏檢70多例。

從私下合作到官方認可

從醫(yī)學上統(tǒng)計，我國唐氏綜合征的發(fā)病率為1/800左右。研究報告中顯示，唐氏綜合征的發(fā)病風險隨著孕婦年齡增大而提高，30歲時為1/1000，40歲時增高到1/100，也就是說，年齡越大的產婦，生產唐氏兒的幾率越高。

“隨著年齡增長，男女的精子和卵子質量在下降，細胞分裂時染色體不分裂可能性隨之增加”，中國人民解放軍空軍總醫(yī)院的婦產科原主任，現太和婦產醫(yī)院產科主任劉華平認為這是導致出生缺陷的重要因素之一。

2013年，單獨二孩政策開始實施，高齡產婦不斷增加，據北京市婦幼健康工作數據統(tǒng)計，2014年北京市唐氏綜合征的發(fā)生率為1.09‰(1/913)，比2013年發(fā)生率提高0.06‰。

2011年，劉華平經手的2000個新生兒中出現了3例唐氏兒。三位產婦分別為42歲，37歲和未滿30歲，未滿30歲的孕婦唐篩提示高風險，出于對流產的恐懼，三人并沒有做羊水穿刺。

2010年，華大基因向相關部門申請無創(chuàng)基因技術的技術許可時并未通過，無法正式推廣。

趙立見等人聽聞某醫(yī)院剛出現一起羊水穿刺流產事件。孕婦在醫(yī)院門口站了近兩月，手舉橫幅，高喊“還我孩子”。他們認為這是推廣無創(chuàng)基因的好機會。相比有流產幾率的羊水穿刺，無創(chuàng)基因可以大大減少這類醫(yī)患問題。他們開始和一些醫(yī)院聯合成立實驗室，開展無創(chuàng)基因檢測的臨床研究和應用。

無創(chuàng)基因技術開始以私下和醫(yī)院合作的方式推廣開來。