復旦大學附屬兒科醫院免疫科王曉川教授臨床科研團隊聯合浙江大學周青教授團隊和哈佛大學袁鈞瑛教授團隊，發現一種可導致患者不明原因發熱和炎癥反應的全新原發性免疫缺陷病。人類354種免疫缺陷病基因圖譜新添一員。該研究對因免疫相關性疾病導致的不明原因發熱患兒的診治有重大意義。近日，成果論文發表在最新一期國際權威學術期刊《自然》雜志上。

盡管檢測手段和方法不斷進步，但目前對不明原因發熱的診斷仍是常見臨床難題之一。導致不明原因發熱的因素涉及感染、腫瘤及免疫相關性疾病。其中，免疫相關性疾病逐漸成為不明原因發熱重要因素之一。

2歲的童童（化名）出生后2月起即出現反復發熱，每次持續數天，間隔8天~10天再次反復，在當地多次住院治療仍不能明確原因。2017年10月，患兒來到復旦大學附屬兒科醫院臨床免疫科住院治療，并排除了感染、風濕以及腫瘤性疾病所致發熱的可能。除了發熱外，童童還有淋巴增殖的表現，多種促炎癥細胞因子增高，這些信息提示患兒免疫系統可能存在固有缺陷。

在排除各種已知免疫缺陷病后，科研團隊進一步分析患兒的基因測序數據，并開展了一系列基礎研究，最終發現患兒的RIPK1基因存在新發變異。論文第一作者之一、復旦大學附屬兒科醫院孫金嶠教授表示：“目前RIPK1基因在該切割位點變異對人類健康的影響，國際醫學界從未有過報道。”

RIPK1基因是受體相互作用蛋白激酶家族的一員，它參與了決定細胞“生死存亡”的多種重要信號通路的活動，其激酶活性在RIPK1基因依賴的細胞凋亡和細胞程序性壞死進程中發揮重要的調節作用。進一步研究顯示，患兒RIPK1基因p.D324V位點變異促進了外周血淋巴細胞死亡和炎癥反應，且細胞死亡也使得炎癥加強，二者存在相互促進作用，故而導致其周期性發熱等自身炎癥的表現。結合論文研究成果，醫生為童童采取托珠單抗治療，他的發熱頻率和持續時間均明顯好轉。