在3月5日召開的十三屆全國人大一次會(huì)議上，國務(wù)院總理李克強(qiáng)作政府工作報(bào)告時(shí)指出，國家科技投入要向民生領(lǐng)域傾斜，加強(qiáng)癌癥等重大疾病防治攻關(guān)，使科技更好地造福人民。

說到攻克癌癥，時(shí)下抗癌圈最火的免疫療法似乎為人類開辟了對(duì)付腫瘤的另一條路徑。自2016年3月，美國前總統(tǒng)卡特宣布黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移由免疫療法治愈后，免疫治療便被奉為抗癌“神器”。在剛剛過去的2017年，無論國際國內(nèi)，免疫治療研究都有著很多激動(dòng)人心的進(jìn)展——美國批準(zhǔn)兩個(gè)CAR-T(細(xì)胞免疫療法的一種)療法上市；在我國，多家企業(yè)提出抗PD-1/PD-L1單抗品種(免疫治療藥物的一種)的上市申請(qǐng)，正在進(jìn)行流程審批……

今年2月初，新一期《科學(xué)》雜志發(fā)表以中國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)以及腫瘤免疫治療發(fā)展為主題的增刊，刊登我國數(shù)十位精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及腫瘤免疫領(lǐng)域?qū)＜覉F(tuán)隊(duì)的專業(yè)文章，展現(xiàn)了我國在免疫治療方面的科研實(shí)力。

免疫治療來了 “老八樣”“三板斧”落幕

“過去醫(yī)生治腫瘤就靠‘老八樣’和‘三板斧’。”同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤科主任高勇說，“老八樣”指的是阿霉素等8種藥物，“三板斧”是指化療、放療、手術(shù)切除。“老八樣和三板斧如果對(duì)付不了的話，我們就黔驢技窮了。”

現(xiàn)在免疫治療提供了一個(gè)與腫瘤細(xì)胞作戰(zhàn)的變革性技術(shù)。“我們自身的免疫系統(tǒng)是很強(qiáng)大的監(jiān)控系統(tǒng)，腫瘤細(xì)胞一直在想辦法逃避。”高勇說。免疫治療通過抗體的注入或者細(xì)胞內(nèi)基因編輯等手段，撕下腫瘤細(xì)胞“偽裝的面紗”，幫助免疫系統(tǒng)認(rèn)清“敵人”，準(zhǔn)確消滅。

“在免疫治療的兩個(gè)主要方面，中國都進(jìn)行了大量的研究。”北京市政協(xié)委員、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長沈琳介紹，“例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑，即俗稱的抗PD-1/PD-L1藥物，在國外上市了兩年左右，我國藥審部門已經(jīng)接受了國內(nèi)藥企的新藥申請(qǐng)；而在細(xì)胞免疫治療方面，如CAR-T療法的臨床研究，我國也開始得非常早，可能最多的臨床研究是在中國進(jìn)行的。”

沈琳預(yù)計(jì)在2018年，國內(nèi)幾個(gè)制藥企業(yè)的免疫治療相關(guān)產(chǎn)品將會(huì)上市，上市產(chǎn)品的適應(yīng)癥包括非小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤和黑色素瘤等。“國內(nèi)企業(yè)在這方面的臨床試驗(yàn)研究已基本完成，跨國企業(yè)的一些產(chǎn)品在中國也完成了臨床試驗(yàn)。”沈琳說。

在此之前，我國晚期腫瘤患者接受免疫治療的途徑多為參與臨床試驗(yàn)研究，或者前往國外進(jìn)行治療。臨床試驗(yàn)的名額非常有限，而出國治療也價(jià)格不菲，急迫的需求敦促著相關(guān)部門緊急推進(jìn)免疫治療新藥的審評(píng)審批流程。

據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)2月8日消息：為進(jìn)一步鼓勵(lì)創(chuàng)新，盡快滿足晚期腫瘤患者急迫的臨床用藥需求，中心組織召開抗PD-1/PD-L1單抗申報(bào)資料要求專題研討會(huì)，形成申報(bào)上市的資料數(shù)據(jù)基本要求。這一明確細(xì)則之舉被業(yè)內(nèi)解讀為免疫治療到來的“前奏”。

與世界“并跑” 研制適合中國的抗癌藥

“與西方國家癌癥疾病譜不同，我國需要自己的腫瘤治療藥物。”沈琳坦言，我國免疫治療跟國外的差距是有的，但不像創(chuàng)新藥物研發(fā)的差距那么大，幾乎處于“并跑”狀態(tài)。

“驅(qū)動(dòng)性基因突變更多”“使用中藥”“乙肝病毒攜帶者多”……這些中國人群的特點(diǎn)使得中國的癌癥疾病圖譜有自己的特征。“例如在中國，肝癌屬于高發(fā)腫瘤，多由乙肝病毒感染后引發(fā)。”沈琳說，在原發(fā)性肝癌的治療方面，中國之前的治療水平總是落后于國外，而目前我國展開免疫治療肝癌的研究之后，獲得了非常好的前景，并已經(jīng)完成了臨床研究，相關(guān)藥物今年有可能獲批上市，治療效果有望與國際水平一致。

而在異質(zhì)性最強(qiáng)的胃癌免疫治療方面，“我們關(guān)于彌漫型胃癌的分型研究不久前被《自然》子刊接受，將在近期發(fā)表。”沈琳介紹，我們?cè)谥委熤邪l(fā)現(xiàn)不同的人群對(duì)于免疫治療的不同反應(yīng)，為了研究原因，這是第一次通過蛋白質(zhì)組學(xué)的方法預(yù)測出不同人群對(duì)治療的不同反應(yīng)。

在主要用于白血病等非實(shí)體瘤的CAR-T治療方面，CAR實(shí)際上扮演著發(fā)令員的角色，它能引導(dǎo)并命令T細(xì)胞消滅癌細(xì)胞。“將患者血液中的T細(xì)胞提取出來，并通過基因修飾裝上‘CAR’，大量擴(kuò)增后再輸回患者體內(nèi)，就能殺滅癌細(xì)胞。”國家“千人計(jì)劃”創(chuàng)業(yè)人才、生物學(xué)者楊光華介紹，其中CAR必須是“敏銳”的、“有節(jié)制”的，否則會(huì)造成人體的細(xì)胞因子風(fēng)暴，危及生命。“一方面要識(shí)別癌細(xì)胞中的特異基因抗原位點(diǎn)，另一方面要能夠通過外加藥物操控‘開關(guān)’，才能在必要時(shí)精準(zhǔn)地殺滅癌細(xì)胞。”針對(duì)這兩個(gè)與療效關(guān)聯(lián)密切的重要環(huán)節(jié)，楊光華團(tuán)隊(duì)分別獲得了中國唯一的可誘導(dǎo)慢病毒載體專利以及癌細(xì)胞識(shí)別靶點(diǎn)的專利，目前已完成了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究，正在申報(bào)臨床試驗(yàn)。

實(shí)現(xiàn)“對(duì)人下藥” 專業(yè)人才隊(duì)伍亟待擴(kuò)充

盡管新藥獲批“眾望所歸”，但這并不代表人類與腫瘤的戰(zhàn)爭勝局已定。

在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副主任醫(yī)師魯智豪博士的課件中可以看到，不同瘤種對(duì)于藥物免疫治療的敏感程度并不相同。“大部分腫瘤，如肺癌、乳腺癌等的免疫治療有效率僅為10%—30%。而我國胃腸道腫瘤的免疫治療總體有效率僅約17.1%。”魯智豪說。

也就是說，即使免疫治療藥物獲批上市能夠“普惠”，也并不一定對(duì)所有患者有效。“人體的免疫系統(tǒng)非常復(fù)雜，影響因素多樣，接受同樣治療后的患者的療效差異也非常巨大。”沈琳說。

“超進(jìn)展、假性進(jìn)展、不良反應(yīng)都可能發(fā)生。”魯智豪解釋，超進(jìn)展是腫瘤非但沒有縮小或消失，反而迅速生長；假性進(jìn)展是腫瘤最開始增大了，后來又縮小了；免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)則完全不同于常規(guī)化療和靶向治療，是人體免疫系統(tǒng)攻擊自身正常組織和器官的后果。

如果出現(xiàn)了超進(jìn)展，患者的生存時(shí)間一般只有2—5個(gè)月，這使得“預(yù)判”的課題緊急而重大。魯智豪說，經(jīng)常遇到患者來醫(yī)院指名要求免疫治療的，由于免疫治療過度的光環(huán)，患者經(jīng)常忽略它是“挑人”的，挑錯(cuò)了會(huì)非常危險(xiǎn)。

目前科學(xué)家的研究正是在尋找“挑人”的依據(jù)，做到“對(duì)人下藥”。這一依據(jù)包括生物標(biāo)記物等。2017年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)首個(gè)生物標(biāo)記物用于區(qū)分抗腫瘤療法。“國內(nèi)也會(huì)很快就啟動(dòng)這方面的臨床研究。我相信明年或者今年年底就會(huì)得到理想的結(jié)果。”沈琳說。

與此同時(shí)，免疫治療的“普眾”對(duì)醫(yī)務(wù)工作者提出了更高的要求，如果說新藥未上市前的“臨床研究”階段考驗(yàn)的是醫(yī)學(xué)精英們的科研水平，那么上市之后將考驗(yàn)中國整個(gè)醫(yī)務(wù)工作者群體。

“你可能在縣醫(yī)院就能注射到免疫治療藥物，但后續(xù)的療效評(píng)估、方案調(diào)整和不良反應(yīng)的監(jiān)控和管理卻需要格外專業(yè)的知識(shí)。”魯智豪表示擔(dān)憂，對(duì)免疫治療人才資源的儲(chǔ)備不足，可能使得患者難以獲得應(yīng)有的療效。

“需要大量的人員培訓(xùn)和專業(yè)人員的參與。”作為北京市政協(xié)委員，沈琳提出應(yīng)優(yōu)化腫瘤專科醫(yī)師培訓(xùn)方案，讓更多的腫瘤專科醫(yī)生達(dá)到均質(zhì)的水平，讓患者在不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)都能享受到同等質(zhì)量的腫瘤治療服務(wù)。